결과

전임상 결과

JYP0322는 구조적으로 최적화된 거대고리형 ROS1 억제제로, 선택성이 향상되었습니다 (역형성 림프종 키나아제 및 TRK는 억제하지 않음).

JYP0322는 거대고리형 억제제( 그림 1A )로, 피라졸로-피리미딘 부분을 통해 ROS1에 결합하며, 힌지 잔기인 Glu2027 및 Met2029와 두 개의 수소 결합을 형성합니다( 그림 S1A ). 용매 전면 돌연변이인 ROS1 G2032R 은 부피가 큰 아르기닌 잔기를 도입하여 크리조티닙의 확장된 측쇄와 입체적으로 충돌함으로써 내성을 유발합니다. ¹⁷ JYP0322는 조밀한 거대고리형 골격을 통해 이러한 입체적 장애를 극복하고 돌연변이 잔기와 충돌을 피합니다( 그림 1B ). 표적 외 TRK 억제를 완화하기 위해 JYP0322는 피라졸 코어에 독특한 시아노(-CN)기를 도입하여 TRKA의 Tyr591과 입체적으로 충돌하도록 설계되었습니다( 그림 S1B ). 대조적으로 ROS1의 해당 잔기인 Leu2028은 크기가 더 작고 -CN 그룹과 간섭하지 않으므로 TRK를 손상시키지 않으면서 JYP0322의 선택적 ROS1 억제가 가능합니다( 그림 S1 C).

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